科学现场:定制癌症疫苗

2017-7-13  来源:中国青年报
 

  针头扎进皮肤,液态的癌症疫苗被推进黑色素瘤患者体内。用癌细胞表面异常蛋白制成的抗原,随着疫苗进入人体,迅速与免疫系统的T细胞相逢。

  人体免疫反应顺利启动,一场肉眼不可见的搏杀,在细胞与细胞之间展开。

  为了让这场搏杀能顺利进行,美国波士顿达纳-法伯癌症研究所研究员凯瑟琳·吴的团队,已经为此进行了两年多的临床试验。

  2017年7月5日,凯瑟琳·吴的团队将研究成果在线发表于《自然》杂志。与此同时,德国美因茨约翰尼斯·古腾堡大学医学中心肿瘤转化医学研究所的格尔·萨希教授,也发布了同样的研究成果。

  这两个团队的研究,都是将患者的肿瘤细胞提取出来,跟患者原有的体细胞进行基因测序比较,最终,为每个患者“量身定制”不同的个性化疫苗。

  当癌症和疫苗两个词并列出现在国际顶尖的学术杂志上之后,美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的张玉蛟教授,甚至在媒体报道中看到了“开天辟地”这种说法。

  “或许是因为,疫苗这个概念是人们所欢迎的。”张玉蛟对中国青年报·中青在线记者说。黑色素瘤是皮肤癌中恶性程度最高的,即使在手术切除后,复发率仍然超过百分之五十。而现在,情况“有了革命性的变化”。

  黑色素瘤完全消失了

  在美国波士顿达纳-法伯癌症研究所里,6名黑色素瘤患者的体内,被注射了6种不同的疫苗。第一阶段注射了5针,第二阶段2针。

  他们都是中晚期癌症患者,这种源于黑色素细胞的恶性肿瘤,常见于皮肤、黏膜、眼脉络膜等部位。参与这次临床试验的患者,在接受肿瘤切除手术18周之后,各自陆续接种疫苗。

  每一支疫苗都是为其“量身定制”的,第一个步骤是基因测序。

  在对受试者的健康细胞和肿瘤细胞进行基因测序和比对之后,凯瑟琳·吴的团队需要鉴定患者的肿瘤细胞表面,哪些才是属于癌细胞的基因突变异常蛋白。

  下一个关键的步骤是,他们需要通过计算机的特定算法进行分析预测,找出这些伪装者中,哪些更有“投诚”的可能。投诚者更容易形成抗原,它们更容易被免疫系统绑定,并被免疫细胞识别。

  在每位患者的癌细胞表面,凯瑟琳·吴都找到了20多种可能会“投诚”的异常蛋白。它们是这款私人定制癌症疫苗的“原材料”。

  接下来是漫长的等待,研究团队密切观察着他们。

  在患者体内,免疫系统的杀伤性T细胞和辅助性T细胞,就像是突然得到了关键性情报,一举识别出敌人,开始出现强烈反应。

  杀伤性T细胞甚至分化出了效应细胞和记忆细胞,一边对疫苗中的抗原进行精准攻击,一边将这些抗原的特征,记在了免疫系统的记忆库里。

  结果并没有让研究者感到失望。6名患者中,4个人的黑色素瘤完全消失了,在经过25个月的观察后,仍然没有复发。另外2个人的肿瘤扩散到了肺部,在接受放射疗法等辅助治疗之后,肿瘤也完全消失了。

  远在德国的萨希教授,招募的同样是黑色素瘤患者。与美国团队不同,德国团队在检测出异常蛋白的基因后,使用这些基因对应的RNA制成了疫苗。尽管方法不尽相同,“原理和思路却是一样的”。

  13名临床受试者接受了13种不同的疫苗注射,注射次数从8次到20次不等。疫苗接种之后23个月,大部分患者没有出现肿瘤转移情况。少部分出现转移或复发的患者,在经过抑制剂治疗后,癌细胞也得到了抑制。

  只有其中一名女性患者,因肿瘤转移至淋巴结和肝脏去世。萨希教授发现,在她的基因中,携带一种能够抑制抗原被免疫系统发现的突变基因。正是这种突变基因,帮助敌军逃脱。

  下一个阶段,萨希教授打算将私人定制疫苗与传统免疫疗法中的抑制剂疗法相结合,进一步展开更大规模的临床试验。

  “这可能是一个改变游戏规则的方法!”在对这两篇论文进行评论时,荷兰莱顿大学医学中心的科内利斯·莫里夫写道。

  疫苗能够直接触发免疫反应

  在达纳-法伯癌症研究所的官方网站上,关于癌症疫苗的文章已经在新闻头条的位置上挂了整整一个星期。屏幕正中间是凯瑟琳·吴微笑的照片,点进网页第一眼就能看到。

  “我们利用免疫系统的自然能力,来检测和攻击许多靶抗原,就像我们每次感染时一样。”在接受媒体采访时,凯瑟琳·吴说。

  对人体免疫系统来说,癌细胞这种从身体当中生长出来的敌人,其狡猾程度远远超过病毒和细菌这些外源性入侵者。这些狡猾的伪装者,其抗原性和人体正常细胞的差别不大,以至于骗过了免疫系统,在强大的免疫细胞眼皮子底下,飞快发展壮大,最终不可收拾。

  同正常的体细胞相比,癌细胞自然不可能完全一样。当细胞在基因突变为恶性癌细胞之后,表面遍布着异常蛋白。这些异常蛋白本应该形成抗原,引来免疫系统的围剿。但据研究者猜测,或许是由于异常蛋白的基因表达量不足以引发免疫反应,最终形成了对癌细胞的免疫抑制。

  对于如何才能重新激发免疫系统的斗志,科学家长期以来都在寻求办法。相关的治疗方法被称为免疫疗法。

  癌症免疫疗法的概念已经有上百年的历史,肿瘤疫苗的概念也不是头一次出现。2010年,基于免疫疗法的第一支肿瘤疫苗,经美国食品药品监督管理局批准进入市场,能够用于前列腺癌的治疗。

  目前在进行研发和使用的肿瘤疫苗,主要包括肿瘤抗原肽段疫苗、树突状细胞疫苗等等。前者通过人工合成肿瘤疫苗肽段,激发机体免疫反应。后者帮助免疫细胞识别体内原有的肿瘤抗原。

  对于免疫疗法,国内外仍然存在许多争议。一方面,它并不是对所有肿瘤都能见效。另一方面,免疫疗法可能会导致免疫系统的应激阈值过度降低。免疫系统如果太容易被激发,机体会时常出现炎症。

  达纳-法伯癌症研究所的科学家认为:“每个病人的肿瘤都不一样。”即使患有同一种癌症,不同患者对同一种药物的反应也不一样。在肿瘤基因组测序技术成熟之前,大多数癌症的疗法,都是基于特定的医学模型。

  凯瑟琳·吴的团队发现,私人定制的个性化疫苗,在诱导T细胞对新抗原产生反应时的表现,超出了过往使用免疫疗法时的效果。他们推测,这或许是因为之前的肿瘤疫苗,通常是使用与正常细胞抗原相似的肿瘤抗原制成的。这导致免疫系统为了避免伤害正常细胞,对这些抗原产生的免疫反应较弱,这种情况被称为“免疫耐受”。

  而这次在临床试验中取得成功的肿瘤疫苗,绕过了自然免疫耐受的过程,能够直接触发免疫反应。

  用张玉蛟的话说,这一次,免疫疗法的发展势头“突飞猛进”了。

  “前景是美好的,但在应用上,还有许多挑战”

  当《自然》杂志在同一天发表两篇关于癌症疫苗的论文之后,许多人相信,距离癌症被彻底攻克,似乎已经不远了。通用型的癌症疫苗或许会像牛痘一样,种在每个新生儿的胳膊上。

  但在张玉蛟看来,目前的实验成果,只能说是“早期研究”。文章的结果也只是参考,为癌症研究指出了一个具有可行性的方向。一方面,实验样本一共只有19人,实验过程也缺乏参照系。另一方面,为每一位黑色素瘤患者“定制”疫苗的时间长达3个月。

  “前景是美好的,但在应用上,还有许多挑战。黑色素瘤是所有癌症当中,肿瘤抗原最强的一个,所有的免疫治疗,都是先拿黑色素瘤做实验,因为这是最有可能产生效果的。但是能不能对其他肿瘤同样有效,事实上是不一定的,这是生物机制导致的。”张玉蛟向中国青年报·中青在线记者解释。

  近5年来,在肿瘤治疗的研究领域,最新的成果之一,是以基因分析技术为基础,根据特定的信号传递系统,制定的靶向药物。另一种方法正是免疫疗法。在张玉蛟看来,与癌症对抗最好的方法,应当是多种疗法临床协同使用。

  张玉蛟所在的MD安德森癌症中心,是美国少数几个能够提供特定类型肝癌靶向治疗的癌症中心之一。最近,他们确定了一些常见癌症中的基因突变,正在进行关于基因治疗的研究。前不久,张玉蛟提出了一种免疫治疗和立体定向放疗相结合的治疗方法。

  但他们也同样不会放弃疫苗。这种激发人体自身免疫系统的治疗方式,毒性和副作用都远远小于传统的放疗和化疗。最重要的是,疫苗代表了预防,在癌症找上门之前,就把它杀死在门口。

  “但这是个非常有挑战性的课题,因为肿瘤的疫苗不是那么容易找到。”张玉蛟感慨。

  曾经夺走无数生命的天花,如今也只在人的手臂上留下一个指甲盖大小的圆印。科学家正致力于让癌症也变成这样一个不起眼的圆印。

(责编:冯文彦)

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